近日，美國Scripps研究所Wilson課題組和楊森制藥的科研人員在Science上發(fā)表了題為“A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice”的文章，開發(fā)了一種新型口服抗流感病毒的小分子，可以有效抑制甲型流感病毒。

　　Wilson課題組早在2009年開發(fā)出一種廣譜抗病毒抗體CR6261，它可以選擇性地結合在流感病毒血凝素（hemagglutinin，HA）的頸部區(qū)域，從而達到抗病毒治療的效果。但抗體藥物通常分子量較大且結構復雜，一般不宜口服。在本研究中，科研人員通過高通量篩選，得到了與CR6261作用機制類似的小分子化合物，其中JNJ7918與HA抗原表位結合位點一致，在體外試驗中可以有效對抗流感感染。隨后對JNJ7918進行化學修飾，并對其抗病毒效果、代謝穩(wěn)定性和口服生物利用度等進行優(yōu)化，最終得到JNJ4796。該化合物在體外試驗中可中和甲型流感病毒，并在口服給藥后保護小鼠免受致死性和亞致死性流感病毒的攻擊，還可以有效中和經(jīng)3D細胞培養(yǎng)的人支氣管上皮細胞中的病毒。

甲型流感病毒HA與JNJ4796結合示意圖

　　與CR6261一樣，JNJ4796的作用機制也是抑制HA的pH敏感性構象變化，從而阻止病毒與核內(nèi)體膜的融合及病毒基因組釋放到宿主細胞中。該研究為現(xiàn)有抗流感病毒藥物的作用機制進行理論補充，并有助于抗流感病毒通用療法的開發(fā)。（摘譯自Science, Published: 08 March 2019）